Hypermobility, the Ehlers-Danlos syndromes and chronic pain D. Syx, I. De Wandele, L. Rombaut, F. Malfait

 

Received and accepted on September 8, 2017. Clin Exp Rheumatol 2017; 35 (Suppl. 107): S116-S122. © Copyright Clinical and Experimental Rheumatology 2017.

https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=12220

Zoek de verschillen: hypermobiliteit, gewrichtshypermobiliteitssyndroom en Ehlers-Danlos syndromen

Wat is gewrichtshypermobiliteit?

Gewrichtshypermobiliteit impliceert dat de reikwijdte die iemand heeft om een gewricht te bewegen groter is dan normaal. Je hebt bij een hypermobiel gewricht dus een vrij ‘losse’ verbinding tussen twee botten. Hierdoor kun je een lichaamsdeel veel verder strekken dan iemand anders van dezelfde leeftijd, hetzelfde geslacht en dezelfde etniciteit dat normaal gesproken kan.

Gewrichtshypermobiliteit kan zich beperken tot een of enkele gewrichten, maar kan ook op meerdere plaatsen in het lichaam voorkomen. In dat geval wordt bij voorkeur gesproken van ‘gegeneraliseerde’ hypermobiliteit. Om vast te stellen of hiervan sprake is, moeten traditioneel vijf van de negen punten van de zogeheten Beighton-score behaald worden, gebaseerd op vijf handelingen – deze vind je terug in tabel 1.

Gegeneraliseerde hypermobiliteit komt veel voor: een overzichtsartikel met mensen van verschillende leeftijden en etniciteit meldt dat het voorkomt bij 6 tot 57 procent van vrouwen en 2 tot 35 procent van mannen.

Gewrichtshypermobiliteit is een ‘multifactorieel kenmerk’, wat betekent dat zowel meerdere genen als omgevingsfactoren er verantwoordelijk voor zijn. Er is een sterke genetische basis: bij een onderzoek onder vrouwelijke tweelingen werd de erfelijkheid van gewrichtshypermobiliteit geschat op 70%. Behalve geslacht, leeftijd en etniciteit, hebben omgevingsfactoren als gewicht, training, letsel, chirurgische ingrepen en verschillende medische aandoeningen ook invloed.

Tabel 1: Beighton-score om gewrichtshypermobiliteit vast te stellen
  Negatief Unilateraal Bilateraal
Passieve dorsaalflexie van de pink >90° 0 1 2
Passieve flexie van de duimen tot de onderarm 0 1 2
Hyperextensie van de ellebogen >10° 0 1 2
Hyperextensie van de knieën >10° 0 1 2
Voorwaartse flexie van de romp met de knieën volledig gestrekt en de handpalmen rustend op de vloer 0             Aanwezig
                   1

Ontwikkeling diagnose

Gewrichtshypermobiliteit is geen ziekte. Je hoeft geen last van symptomen te krijgen en een diagnose is niet permanent. De eerste uitgebreide beschrijving van gewrichtshypermobiliteit waarbij wel sprake is van symptomen, wordt toegeschreven aan Kirk, Ansell en Bywaters in 1967. Zij schrijven over ‘musculoskeletale symptomen’, oftewel symptomen die betrekking hebben op de onderdelen van het menselijke bewegingsstelsel: spieren, botten, pezen, ligamenten en gewrichten, inclusief zenuwen, kraakbeen en slijmbeurzen. Zij hebben de term ‘hypermobility syndrome’ gelanceerd, oftewel het ‘hypermobiliteitssyndroom’, dat zij definieerden als ‘het aanwezig zijn van musculoskeletale symptomen bij een hypermobiel, maar verder gezond persoon’.

Omdat het syndroom relatief onschuldig is als het gaat om levensbedreigende complicaties, werd het later omgedoopt tot ‘benign joint hypermobility syndrome’ (BJHS), oftewel ‘goedaardig gewrichtshypermobiliteitssyndroom’, kortweg ‘gewrichtshypermobiliteitssyndroom’ (JHS). Er is een set criteria vastgesteld om dit syndroom klinisch te diagnosticeren: de ‘Brighton’-criteria. De belangrijkste van deze criteria zijn dat er sprake is van gegeneraliseerde hypermobiliteit en van chronische musculoskeletale pijn.

Overeenkomsten bindweefselaandoeningen

Tot de Brighton-criteria behoren ook milde tekenen van broos en los bindweefsel, waaronder een bijzonder rekbare huid, hernia, spataderen, baarmoeder- of rectale verzakking en lichamelijke kenmerken die doen denken aan het syndroom van Marfan: een magere lichaamsbouw, abnormaal lange benen, een armspanwijdte die groter is dan de lichaamslengte, onevenredig lange, slanke vingers ten opzichte van de handpalm en een kromming van de wervelkolom.

Hieruit blijkt dat het gewrichtshypermobiliteitssyndroom overeenkomsten heeft met verschillende erfelijke bindweefselafwijkingen. Er zijn gelijkenissen met bindweefselafwijkingen als het syndroom van Marfan en osteogenesis imperfecta, maar vooral met de Ehlers-Danlos syndromen.

Overeenkomsten EDS

In 1997 zijn zes hoofdtypen EDS gedefinieerd, waaronder het klassieke, vasculaire, hypermobiele, kyfoscoliose, arthrochalasia en dermatosparaxis subtype. Voor elk van deze subtypes waren klinische diagnostische criteria vastgesteld, de Villefranche-classificatie van EDS genoemd.

Van de meeste van deze aandoeningen werd aangetoond dat ze veroorzaakt werden door biochemische of moleculaire defecten in fibrillaire collageentypen I, III en V, of in hun bewerkingsenzymen, wat EDS tot een exemplarisch voorbeeld van een erfelijke collageenaandoening maakt.

Met de opkomst van een volgende generatie sequencing-technieken, zijn moleculaire defecten herkend in een variatie van extracellulaire-matrix(ECM)-moleculen, wat stapsgewijs het aantal te onderscheiden EDS-subtypen uitbreidt en ons begrip van de onderliggende biologische basis van EDS vergroot.

Deze onderzoeken hebben recent geleid tot een herziening van de EDS-classificatie, die nu 13 verschillende klinische EDS-subtypen bevat, waarvan moleculaire defecten in 19 verschillende genen zijn geïdentificeerd.

Naast de eerder genoemde defecten in de fibrillaire collagenen, hun bewerkingsenzymen en moleculen die betrokken zijn bij het vouwen van collageen, zijn defecten aangetoond in andere onderdelen van de ECM, in enzymen die betrokken zijn bij de biosynthese van glycosaminoglycaan en in andere eiwitten.

 

Hoewel ons begrip van de genetische basis van EDS groeit, is er op moleculair gebied nog geen verklaring voor het vaakst voorkomende EDS-subtype, dat ook als een van de eerste is erkend: het hypermobiele type EDS (hEDS). hEDS overlapt aanzienlijk met het gewrichtshypermobiliteitssyndroom, zoals te zien is aan de overeenkomsten tussen de Brighton-criteria en de Villefranche-criteria, de twee sets met diagnostische criteria die de afgelopen twee decennia zijn gebruikt.

Vanwege deze overeenkomsten is het idee ontstaan dat het gewrichtshypermobiliteitssyndroom en hEDS eigenlijk een en dezelfde aandoening is. Beide missen een specifiek genetisch profiel om de diagnose mee te bevestigen. Daardoor hebben onderzoekers en artsen decennialang geworsteld met de termen en ze vaak door elkaar gebruikt, zowel tijdens klinische routinezorg als bij klinische onderzoeken.

De in 2017 gepubliceerde EDS-ziekteleer heeft een einde gemaakt aan deze tegenstrijdigheid. De criteria zijn veel beter gedefinieerd en beide aandoeningen worden nu gerekend tot het hypermobiele type EDS.

Voor mensen die niet een zeldzame vorm van EDS hebben, of die niet aan de nieuwe criteria van hEDS voldoen, maar die wel met symptomatische hypermobiliteit kampen, zijn de termen hypermobiliteitssyndroom en gewrichtshypermobiliteitssyndroom vervangen door het alternatieve label ‘hypermobility spectrum disorders’ (HSD), oftewel ‘hypermobiliteitsspectrumstoornissen’. Deze nieuwe term wordt nog niet gebruikt in dit artikel, omdat het overzicht waar deze tekst op gebaseerd is, gebruik heeft gemaakt van onderzoeken waarin de oudere termen gebruikt worden. Daarom wordt hier nog steeds gesproken van het ‘gewrichtshypermobiliteitssyndroom’.

 

 

 

 

 

 

Tabel II: Brighton criteria voor gewrichtshypermobiliteitssyndroom (JHS) (8) en Villefranche-criteria voor het hypermobiele type EDS (hEDS)  
Brighton-criteria (JHS) Villefranche-criteria voor hEDS  
     
Major criteria Major criteria  
– Beighton-score ≥ 4/9 – Beighton-score ≥ 5/9  
– Artralgie > 3 maanden in > 4 gewrichten – Betrokkenheid van de huid (hyperextensibiliteit en/of zachte, fluweelachtige huid)  
     
Minor criteria Minor criteria  
– Beighton-score van 1-3 – Terugkerende gewrichtsontwrichtingen  
– Artralgie in 1-3 gewrichten of rugpijn, spondylose, spondylolyse of spondylolisthesis – Chronische pijn aan gewricht/ledemaat (>3 maanden)  
– Ontwrichtingen/subluxaties van meer dan 1 gewricht, of meerdere keren van 1 gewricht – Positieve familiehistorie  
– Weke-delenreuma ≥ 3 laesies (zoals epicndylitis, tenosynovitis, bursitis)  
Een major criterium heeft een hoge diagnostische specificiteit en de aanwezigheid van een of meer major criteria is of vereist voor klinische diagnose of zeer indicatief.

Een minor criterium is een minder diagnostisch specifiek kenmerk. De aanwezigheid van een of meer minor criteria draagt bij aan de diagnose. Niettemin, bij afwezigheid van major criteria zijn ze niet voldoende om de diagnose vast te stellen.

– Marfanoïde habitus
– Huidstriae, hyperextensibiliteit, dunne huid, sigarettenpapierlittekens
– Oogkenmerken: hangende oogleden of myopie of antimongoloïde schuinstand
– Geschiedenis van spataderen, hernia’s, baarmoeder-/rectale verzakkingen
 
Voor een JHS-diagnose is nodig: beide major criteria, één major en twee minor, vier minor of twee minor criteria plus een of meerdere eerstegraads familieleden die zijn getroffen. De JHS-diagnose vereist klinische en/of moleculaire uitsluiting van overlappende erfelijke bindweefselaandoeningen.

 

De ontwikkeling van pijn bij mensen met het gewrichtshypermobiliteitssyndroom of EDS

Pijn en hypermobiliteit

Bij mensen die EDS of het gewrichtshypermobiliteitssyndroom hebben, is de structuur van het bindweefsel aangetast. Hierdoor zijn ze vatbaar voor instabiliteit van de gewrichten, wat leidt tot volledige en gedeeltelijke ontwrichtingen ervan en tot letsel aan kraakbeen en zachte weefsels. Hierdoor is bij gelegenheid acute en terugkerende pijn een veel voorkomend verschijnsel bij mensen met gewrichtshypermobiliteit. Dit kan zich ontwikkelen tot musculoskeletale pijn die zowel chronisch is als wijdverspreid: de pijn is dan in het hele lichaam aanwezig.

Naar schatting ontwikkelt zo’n 3,3 procent van de vrouwen en 0,6 procent van de mannen met gegeneraliseerde hypermobiliteit chronische klachten. Dit is mogelijk een onderschatting, omdat er in het algemeen een gebrek aan bewustzijn onder artsen is over de pijn die verband houdt met gegeneraliseerde hypermobiliteit.

Chronische pijn en EDS

Onder EDS-patiënten komt wijdverspreide chronische pijn veel voor. Uit interviews met 51 patiënten met verschillende vormen van EDS, bleek dit bij 90 procent voor te komen. In dat verslag, gepubliceerd in 1997, werd voor het eerst erkend dat matige tot hevige pijn veel voorkomt bij EDS, dat dit op jonge leeftijd begint en dat de pijn zich met de tijd ontwikkelt.

Een recenter onderzoek onder 273 patiënten met verschillende typen EDS toonde eenzelfde hoog aantal mensen met wijdverspreide chronische pijn. Bovendien liet dit onderzoek zien dat:

  • chronische pijn vaker voorkomt bij mensen met het hypermobiele dan bij mensen met het klassieke type EDS (cEDS);
  • er een verband is tussen de hevigheid van de pijn en de mate van hypermobiliteit, ontwrichtingen, eerdere chirurgische ingrepen en nachtelijke slaapkwaliteit;
  • de pijn bijdraagt aan de belemmering van het dagelijks functioneren van veel patiënten.

Deze verslagen sluiten aan bij ervaringen van behandelaars dat chronische, gegeneraliseerde musculoskeletale pijn de vaakst voorkomende klacht is bij patiënten die getroffen zijn door EDS – vooral in de hypermobiele groep – en voor hen de belangrijkste reden is om medische hulp te zoeken. Niettemin is verder onderzoek nodig naar het aantal gevallen, het natuurlijke verloop en de kenmerken van EDS-gerelateerde pijn.

Klachten bij hEDS

De meeste onderzoeken naar pijn bij EDS richten zich daarna op hEDS – zoals eerder gemeld, worden het hypermobiliteitssyndroom en hEDS hierin niet onderscheiden, maar beschouwd als dezelfde klinische entiteit.

Naar zowel de klinische ervaring van het comité als die van andere behandelaars, begint pijn bij HMS en hEDS doorgaans op jonge leeftijd: gedurende de kindertijd of jongvolwassenheid. Het wordt vaak geactiveerd door schijnbaar andere factoren dan de HMS of hEDS zelf, zoals letsel, een operatie, sportactiviteiten, psychische nood of verschillende bijkomende (chronische) aandoeningen (comorbiditeiten).

Pijn wordt in het begin vaak gevoeld als een acuut en lokaal symptoom dat verband houdt met gewrichtsletsel, zoals ontwrichting en verstuiking, of als ‘groeipijnen’. Spierkrampen, ontstekingen rond gewrichten, aanhechtingspijnen als pees-, peesschede- en bindweefselontsteking en zenuwbeklemmingssyndromen kunnen bijdragen aan lokale musculoskeletale pijn.

In latere levensfases wordt de pijn wijdverspreid. Gewrichtspijnen (artralgieën) en spierpijnen (myalgieën) zijn de meest voorkomende uitingen bij jongvolwassen en volwassen patiënten. De pijn is het vaakst gelokaliseerd in nek, schouders, onderarmen, vingers, heupen, knieën en voeten, en weerspiegelt waarschijnlijk het musculoskeletale pijnpatroon.

De pijn heeft in het begin misschien een zwervend patroon en blijft beperkt tot een paar gewrichten of spieren, maar langzaam wordt die blijvender en wordt de pijn meer gegeneraliseerd verspreid. Zodra pijn wijdverspreid is, lukt het patiënten vaak niet meer om aan te wijzen wat precies de oorsprong ervan is en wat de pijn verergert of verlicht.

Bijkomende klachten die in deze fase veel voorkomen zijn onder meer:

  • brandende gevoelens;
  • een verdoofd gevoel of tintelingen in ledematen (perifere paresthesieën);
  • een abnormale gevoeligheid voor pijn (gegeneraliseerde hyperalgesie);
  • een pijnreactie bij prikkels die normaal geen pijn veroorzaken (allodynie);
  • hypergevoeligheid voor verschillende prikkels zoals licht, geluid en geur.

Naast musculoskeletale pijn, melden patiënten met HMS en hEDS vaak pijn in de zachte weefsels, zoals hoofdpijnen, pijn in de maag- en darmregio, in de geslachtsorganen en urinewegen en bekkenpijn. Ook is er vaak sprake van hevige vermoeidheid bij chronische, wijdverspreide pijn, wat bij tot 84 procent van de patiënten is opgemerkt. Deze vermoeidheid kan hevig genoeg zijn om te voldoen aan de criteria van het chronisch vermoeidheidssyndroom.

De onderliggende oorzaak is onduidelijk en bestaat waarschijnlijk uit meerdere factoren, maar spierzwakte, verstoorde slaap door nachtelijke pijn, concentratieproblemen en ontregeling van hart en bloedvaten (cardiovasculaire dysautonomie) zouden eraan bij kunnen dragen.

Chronische, wijdverspreide pijn bij HMS en hEDS houdt verband met hoog gebruik van pijnstillers, chirurgie en fysieke therapie. Toch hebben zulke ingrepen in het algemeen maar beperkt effect. Dat heeft vaak een negatieve invloed op hoe getroffen personen lichamelijk, sociaal en emotioneel functioneren, met een aanzienlijke verslechtering van hun levenskwaliteit. Ook psychische stoornissen en emotionele problemen komen veel voor, waaronder depressies en angststoornissen.

De onderliggende biologische mechanismen van pijn bij hypermobiliteit en EDS

Verschillende oorzaken en mechanismen

De specifieke onderliggende oorzaken en mechanismen van pijn bij HMS- en EDS-patiënten worden nog steeds slecht begrepen. Er is nog geen model vastgesteld dat verklaart wat er in het lichaam precies fout gaat – een ‘pathofysiologisch’ model -, hoewel er bewijs is aangedragen voor verschillende typen mechanismen. Zowel pijn als gevolg van weefselschade (nociceptieve pijn) als van zenuwschade (neuropathische pijn) maken hier deel van uit, evenals een overgevoeligheid voor pijnprikkels (pijnsensitisatie), wat wordt gezien bij meerdere oorzaken (etiologieën) van musculoskeletale pijn. Bovendien kan er vaak meer dan één oorzaak erbij betrokken zijn, zoals bij veel ziektebeelden (pathologische entiteiten) is gezien.

Soorten pijn

Nociceptieve pijn

Nociceptieve pijn houdt direct verband met schade aan ligamenten en pezen, gewrichten, spieren en bindweefsel. Dit komt regelmatig voor en treedt vaak op tijdens vroege fases van acute en gelokaliseerde pijn.

Gewrichtsinstabiliteit door aangeboren losheid van de gewrichtskapsels maakt patiënten vatbaar voor ontwrichtingen en letsel dat door herhaalde bewegingen van het bindweefsel ontstaat, zoals overstrekken en scheuren van ligamenten en pezen. Zeer klein letsel kan daarbij schade aanrichten die te miniem is om klinisch vast te stellen (subklinische schade); schade die vaak niet wordt ondersteund door een erkende ziektegeschiedenis van gewrichtsletsel. Als je probeert zulke ‘microtraumata’ op gewrichtsoppervlakken te voorkomen, kan dat ertoe leiden dat je je bewegings- en wandelpatronen aan gaat passen en gaat compenseren, waardoor je weer andere plaatsen van je bewegingsstelsel overbelast.

Andere zaken die bijdragen aan nociceptieve pijn kunnen zijn: meerdere chirurgische ingrepen, afgenomen botmassa en voortijdige gewrichtsslijtage (premature osteoartritis), hoewel de impact van die laatste twee op de waarneembare kenmerken (het fenotype) van HMS/hEDS nog onderwerp van discussie is.

Neuropathische pijn

Naast nociceptieve pijn, ondersteunen verschillende onderzoeken dat pijn door zenuwschade een rol speelt bij EDS-gerelateerde pijn. Een onderzoek via vragenlijsten door Camerota et al suggereerde dat zo’n 60 procent van hEDS- en cEDS-deelnemers ‘op z’n minst waarschijnlijke’ neuropathische pijn had.

Voermans et al leverden bewijs voor beknellingen en schade aan zenuwvezels (compressie en axonale neuropathieën) bij verschillende EDS-typen. Recent werd bij HMS/hEDS een verhoogde mate van gedeeltelijke of volledige ontwrichtingen van gewrichten ((sub)luxaties) in de bovenste ledematen aangetoond, wat bij zou kunnen dragen aan sommige kenmerken van zenuwpijn die te maken hebben met de perifere zenuwen, zoals tintelingen of brandende plekken (paresthesieën). Henderson et al rapporteerden dat losheid van de nekwervels kan leiden tot directe beknelling van het ruggenmerg.

In huidbiopten die van EDS/HMS-patiënten genomen waren, werd recent een verminderde dichtheid van zenuwcellen in de opperhuid aangetoond. Dit levert bewijs voor het bestaan van dunnevezel-neuropathie, een stoornis aan de dunne zenuwvezels.

Centrale sensitisatie

Naast weefsel- en zenuwschade, is er bij veel individuen met HMS en hEDS een belangrijke rol gevonden voor de centrale sensitisatie bij het chronisch worden van gegeneraliseerde pijn. De eerste meldingen van centrale sensitisatie komen voort uit onderzoeken die wijzen op bewijs voor gegeneraliseerde overgevoeligheid voor pijnprikkels (hyperalgesie) bij patiënten met deze aandoeningen.

Centrale sensitisatie wordt verder onderbouwd door ongepubliceerde gegevens van het comité onder een groep EDS/HMS-patiënten die eenzelfde periode zijn gevolgd. Hier is bij herhalende prikkels vastgesteld dat de intensiteit van de pijn toeneemt en de gevoelloosheid die door oefeningen werd bereikt, afneemt.

Proprioceptie en spierzwakte

Twee belangrijke elementen die van invloed zijn en mogelijk een rol spelen bij het creëren van chronische pijn zijn voorgesteld: een gebrek aan scherpte bij het waarnemen van het eigen lichaam (proprioceptie) en spierzwakte.

Verschillende studies hebben bij mensen met HMS of EDS een verstoorde waarneming van het eigen lichaam aangetoond. Omdat deze waarneming essentieel is om gewrichten te stabiliseren, lopen patiënten met HMS een verhoogd risico op letsel. Spierzwakte, wat waarschijnlijk verband houdt met een verminderde spierspanning (spierhypotonie), is ook waargenomen. Deze zwakte zou deels veroorzaakt kunnen zijn door een toegenomen losheid van de pezen, waardoor ze niet de normale kracht van de spieren door kunnen geven. Daarbij kan de angst om pijn of letsel op te lopen ervoor zorgen dat je minder actief wordt, wat uiteindelijk ervoor zorgt dat je spierconditie afneemt en dat je oefeningen slechter gaat verdragen.

Psychologische invloeden

Psychologische invloeden zijn van belang voor de manier waarop je een pijnlijke prikkel ervaart. Dit verandert het risico, je waarneming en je reactie bij acute pijn en het risico om chronische pijn te ontwikkelen.

Pijn is nauw verbonden met angst en ongerustheid. De invaliderende rol die pijngerelateerde angst speelt bij veel patiënten, kan in de literatuur over chronische pijn deels verklaard worden door het ‘angstvermijdingsmodel’. Dit stelt dat iemand die zeer angstig is, leert om activiteiten te vermijden waarvan hij of zij denkt dat die schadelijk zijn of pijn veroorzaken. Bewijs voor angst die verband houdt met pijn bij hypermobiele personen is geleverd door Rombaut et al, die rapporteerden over angst om te vallen onder vrouwen met HMS/hEDS en door Celletti et al, die rapporteerden dat angst om te bewegen (kinesiefobie) een veel voorkomend symptoom is bij HMS/hEDS.

Op de lange termijn leidt vermijdend gedrag dat voortkomt uit angst voor pijn ertoe dat spieren niet gebruikt worden en in conditie achteruitgaan, wat zorgt voor verder verlies van spierkracht en flexibiliteit. Dit verergert vaak beperkingen van het functioneren en leidt tot depressie, wat op zijn beurt weer het vermogen om pijn te verdragen verlaagt en voor verdere pijn zorgt.

Naast vermijdingsstrategieën, leiden ook andere emotionele en cognitieve mechanismen waarschijnlijk tot chronische pijn bij EDS en HMS.

Extracellulaire matrix

Dat chronische musculoskeletale pijnen extreem veel voorkomen bij patiënten met EDS en andere erfelijke bindweefselsyndromen, leidt tot het voorlopige idee dat afwijkingen in de zogeheten ‘extracellulaire matrix’ (ECM) bij kunnen dragen aan het ontstaan en chronisch worden van pijn. De ECM bevindt zich buiten de cellen en zorgt voor de elasticiteit, rekbaarheid en samendrukbaarheid van de huid. De ECM bestaat uit structurele en niet-structurele eiwitten, zoals fibrillaire eiwitten (collagenen), glycoproteïnen (fibronectine, tenascine-x) en verschillende klassen proteoglycanen (heparansulfaat-, chondroïtine/dermatansulfaat- en keratansulfaat-proteoglycanen) ingebed in een hydrogel-matrix.

Bij de algemene pijnwaarneming van (mogelijke) weefselschade is een duidelijke rol van de ECM aangetoond: zo zijn er bij perifere zenuwen van muizen met een collageen type VI-tekort functionele tekorten waargenomen, wat parallel liep met aangetaste nociceptie vanwege ontwrichte C-vezel nociceptoren. Bovendien is aangetoond dat pijnlijke verwondingen unieke wijzigingen van de ECM in gang zetten, zowel op acute als op chronische momenten na het letsel, zoals het verhogen van de hoeveelheid enzymen die het bindweefsel tussen cellen afbreken (matrixmetalloprotease-niveaus), wat leidt tot activering van immuuncellen van het centrale zenuwstelsel (microglia) en wijzigingen in de signalen waarmee cellen elkaar beïnvloeden (integrine signalen). Bovendien is aangetoond dat de ECM een centrale speler is in de manier waarop de hersenen zich herstellen en herstructureren en in de verbondenheid van het centrale zenuwstelsel.

Patiënten met EDS dragen defecten in verschillende onderdelen van de ECM met zich mee, waaronder in collagenen, glycoproteïnen en proteoglycanen. De afwijkingen in de integriteit en functioneren van het bindweefsel die daar het gevolg van zijn, kunnen een verwoestende impact hebben op het zenuwstelsel.

Deze proteïnen, zoals collageen-typen I, III, V, tenascinen en proteoglycanen en hun receptoren, zijn verdeeld over het bindweefsel van het centrale en perifere zenuwstelsel en spelen belangrijke structurele en functionele rollen. Bindweefsel zorgt ervoor dat je lichaam trekkende en samenpersende krachten en druk kan voelen (zoals proprioceptie en pijnwaarneming), waardoor je bij dreiging gepast verdedigend kan reageren. Daarom zou een defect ECM bij EDS de vorming van het (perifere) zenuwstelsel kunnen ondermijnen en eraan bij kunnen dragen dat de perifere zenuwen kwetsbaarder zijn bij strekken of druk.

Veel gevallen van chronische wijdverspreide pijn komen voort uit lokale musculoskeletale problemen die te maken hebben met weefsel- en zenuwpijn, waarbij de perifere zenuwen tijdens de (sub)acute tot chronische fase een periode enorm veel bijdragen. Als reactie daarop wijzigt het zenuwstelsel hoe gevoelig de prikkelverwerking in het lichaam is (somatosensorisch systeem). Zodra centrale sensitisatie – overgevoeligheid – is vastgesteld, wordt die voortgezet of verergerd door nieuwe bijdragen vanuit de perifere zenuwen.

Bij EDS kan centrale sensitisatie ontstaan als gevolg van een voortdurende stimulatie van perifere pijnreceptoren door stoffen die het afwijkende ECM als afweerreactie loslaat (mediatoren). Er zijn meldingen dat verschillende afzonderlijke onderdelen van de ECM hetzelfde gedrag kunnen vertonen als moleculaire patronen die verband houden met schade (damage-associated molecular patterns, oftewel DAMPs), die functioneren als gevaarsignalen die uit het lichaam zelf voortkomen en zo herkend worden door de patroonherkenningsreceptoren van het immuunsysteem (pattern recognition receptors, PRRs).

Recent is aangetoond dat gevoelszenuwcellen dezelfde PRRs uit kunnen drukken (zoals ‘toll-like receptors’: zodra deze geactiveerd worden, kunnen ze pijnlijke signaalroutes in gang zetten). Hypothetisch zou hierdoor gesteld kunnen worden dat de bij EDS abnormale ECM een potentiële bron is voor DAMPs, wat chronisch de perifere nociceptoren zou kunnen stimuleren, wat op die manier tot sensitisatie zou leiden en pijn aan zou jagen.

Overige factoren

Over het algemeen is het duidelijk dat meerdere typen oorzaken van pijn naast elkaar bestaan bij HMS/EDS-patiënten, gebaseerd op de bijdrage van nociceptische, neuropathische en sensitisatie-mechanismen en dat meerdere biologische en psychische factoren bijdragen aan de ontwikkelende waarneembare kenmerken van pijn.

Daarbij zijn er veel genetische en omgevingsfactoren die bijdragen aan pijnontwikkeling. Genetische invloeden op verschillen in pijngevoeligheid bijvoorbeeld, die onafhankelijk zijn van gewrichtshypermobiliteit, kunnen de kenmerken van de pijn beïnvloeden. Onderzoeken naar pijndrempels bij gezonde personen, wijzen op een prominente rol van gangbare genetische variaties in eiwitten die betrokken zijn bij verschillende aspecten van pijnprikkeloverdracht.

Behandeling en management

Vanwege de complexe aard van pijn bij HMS- en EDS-patiënten, ons versnipperde begrip van de onderliggende pijnmechanismen en het gebrek aan meldingen over de effectiviteit van behandelingswijzen in grote onderzoeksgroepen, is het management van acute en chronische pijn bij deze patiënten ingewikkeld en op dit moment onvoldoende. Dit vraagt een multidisciplinaire benadering die voor de patiënt op maat is gemaakt, die medicatie combineert met lichamelijke en psychologische behandeling, om de oorzaken van de pijn aan te pakken en de pijnsensaties te minimaliseren, met het gemeenschappelijke doel om de kwaliteit van leven en het dagelijks functioneren te verbeteren.

 

© VED, 17 juli 2020

Website:www.ehlers-danlos.nl
Gebruiker: bezoekers van de website;
Bedrijf:VED (Vereniging van Ehlers-Danlos Patienten)
Het onderstaande is van toepassing op onze website. Door de website te gebruiken stemt u in met deze disclaimer.

De VED werkt de inhoud van de website regelmatig bij en actualiseert de website regelmatig. Ondanks deze inspanningen, is het mogelijk dat inhoud van deze website onvolledig of verouderd is.
De VED geeft op geen enkele wijze garantie over de juistheid of volledigheid van de informatie die op deze website wordt geraadpleegd.
De VED biedt geen garantie over de veiligheid van onze website en kan zodoende niet aansprakelijk gesteld worden voor eventuele schade die direct of indirect wordt geleden door het gebruik van onze website.
De VED is niet verantwoordelijk voor pagina’s van externe partijen waar naar verwezen wordt;
De VED verschaft informatie op haar website, zonder enkele garantie of waarborg. Aan de informatie op de website kunnen op geen enkele wijze rechten aan worden ontleent;
De VED kan niet aansprakelijk worden gesteld welke schade dan ook gelden door het gebruik van de informatie op onze website;
De VED zal de website naar eigen inzicht en op ieder gewenst moment veranderen of beëindigen. De VED kan niet aansprakelijk worden gesteld voor de gevolgen van wijzigingen of beëindiging op/ van haar website;
De VED is niet verantwoordelijk voor de juistheid van vertalingen van artikelen, video’s of enige ander materiaal dat op de website, of aan de VED gerelateerde bronnen gepubliceerd/ uitgegeven wordt.
Gebruiker is zelf verantwoordelijk voor het gebruik van alle informatie welke gegeven wordt op onze website.

De inhoud van deze website mag niet zonder voorafgaande toestemming worden gekopieerd.